有助讓細胞永生化的突變對腫瘤產(chǎn)生是至關(guān)重要的，但是在一項新的研究中，來(lái)自美國加州大學(xué)伯克利分校等研究機構的研究人員指出細胞變成永生化遠比原來(lái)想象的更為復雜。相關(guān)研究結果于 2017 年 8 月 17 日在線(xiàn)發(fā)表在 Science 期刊上，論文標題為「Mutations in the promoter of the telomerase gene TERT contribute to tumorigenesis by a two-step mechanism」。


       細胞永生化的關(guān)鍵是一種被稱(chēng)作端粒酶的酶，它讓染色體在經(jīng)常分裂的細胞中保持健康。這種酶延長(cháng)染色體末端的端粒，在每次細胞分裂期間，這些端粒就會(huì )變短。當端粒太短時(shí)，染色體末端彼此間連接在一起，當細胞分裂時(shí)，這會(huì )造成破壞，在大多數情況下會(huì )殺死細胞。


       鑒于端粒隨著(zhù)細胞年齡的增加而變短，科學(xué)家們從理論上認為，從不會(huì )衰老的癌細胞通過(guò)產(chǎn)生細胞在正常情形下不會(huì )產(chǎn)生的端粒酶而變得永生化，從而是得這些細胞永久性地保持較長(cháng)的端粒。經(jīng)估計，90% 的惡性腫瘤利用端粒酶實(shí)現永生化，而且提出的多種癌癥療法都著(zhù)重關(guān)注降低端粒酶在腫瘤中的產(chǎn)生。


       在這項新的研究中，這些研究人員以體外培養的基因組工程細胞為實(shí)驗對象研究了永生化過(guò)程，而且當皮膚細胞從痣進(jìn)展為惡性黑色素瘤時(shí)，也追蹤了它們，結果提示著(zhù)端粒酶在癌癥中起著(zhù)更為復雜的作用。


       論文通信作者、加州大學(xué)伯克利分校分子與細胞生物學(xué)助理教授 Dirk Hockemeyer 說(shuō)：「我們的研究結果對如何考慮促進(jìn)癌癥產(chǎn)生的最早過(guò)程和將端粒酶作為治療靶點(diǎn)產(chǎn)生影響。這也意味著(zhù)端粒生物學(xué)在癌癥產(chǎn)生的早期階段發(fā)揮的作用已被極大地忽視。我們在黑色素瘤中的發(fā)現很可能也適合其他的癌癥類(lèi)型，這也就意味著(zhù)人們會(huì )更加仔細地研究較早的端?？s短作為一種腫瘤抑制機制所發(fā)揮的作用?！?/span>


從痣到癌癥


       Hockemeyer、他在加州大學(xué)伯克利分校的同事們與加州大學(xué)舊金山分校皮膚病理學(xué)家 Boris Bastian 及其同事合作，發(fā)現細胞永生化是一個(gè)兩步驟過(guò)程，最初由激活端粒酶的突變引起，但這種激活水平較低。該突變位于端粒酶基因上游的一個(gè)啟動(dòng)子（被稱(chēng)作 TERT），該啟動(dòng)子調節著(zhù)端粒酶的表達水平。四年前，已有人報道過(guò)，大約 70％ 的惡性黑色素瘤在 TERT 啟動(dòng)子中具有這種相同的突變。


       Hockemeyer 說(shuō)，這種 TERT 啟動(dòng)子突變不能產(chǎn)生足夠的端端粒酶來(lái)使得前癌細胞永生化，但會(huì )延緩正常的細胞衰老，從而允許有更多的時(shí)間來(lái)讓更多的激活端粒酶的變化發(fā)生。他猜測端粒酶水平足以延長(cháng)最短的端粒，但不能讓它們一直具有較長(cháng)的長(cháng)度和保持健康。


       如果細胞未能增加端粒酶表達，那么它們也不能永生化，并且最終因端粒變短而死亡，這是因為染色體連接在一起，在細胞分裂時(shí)會(huì )破碎。具有這種 TERT 啟動(dòng)子突變的細胞更可能上調端粒酶，這就使得它們盡管具有非常短的端粒，但仍能繼續生長(cháng)。不過(guò)，Hockemeyer 說(shuō)，端粒酶水平是較低的，結果就是一些未受保護的染色體末端在存活的突變細胞中出現，這可能導致突變和進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤形成。


        Hockemeyer 說(shuō)，「在我們的論文發(fā)表之前，人們可能認為在 TERT 啟動(dòng)子中僅獲得這一個(gè)突變就足以使細胞永生化，以及當這種情形在任何時(shí)候發(fā)生時(shí)，端?？s短就被消除。我們證實(shí)這種 TERT 啟動(dòng)子突變不能立即足以阻止端?？s短?！?/span>


        然而，仍然不清楚最終是什么導致端粒酶上調表達，從而使得細胞發(fā)生永生化。 Hockemeyer 說(shuō)，它不可能是另一個(gè)突變，而是影響端粒酶基因表達的表觀(guān)遺傳變化，或轉錄因子或其他的結合到端粒酶基因上游啟動(dòng)子上的調節蛋白表達的變化。「然而，我們有證據證實(shí)，第二步必須發(fā)生，而且是在端粒的長(cháng)度縮短至一個(gè)臨界值時(shí)發(fā)生的，在這時(shí)，端粒是功能故障的，并且導致基因組不穩定?！?/span>


        回想起來(lái)，這并不令人吃驚。雖然大多數癌癥似乎需要端粒酶變得永生化，但已知只有約 10％ 至 20％ 的癌癥在端粒酶基因上游的啟動(dòng)子中發(fā)生單核苷酸變化。然而，這包括大約 70％ 的黑色素瘤和 50％ 的肝和膀胱癌。


        Hockemeyer 說(shuō)，用來(lái)支持這種 TERT 啟動(dòng)子突變上調端粒酶表達的理論的證據一直是自相矛盾的：癌細胞往往具有較短端粒的染色體，但具有更高水平的端粒酶，這種高水平應當會(huì )產(chǎn)生更長(cháng)的端粒。


        根據這些新的發(fā)現，端粒在癌前細胞（precancerous cell）中比較短，這是因為端粒酶剛好足以維持而不延長(cháng)端粒。


        Hockemeyer 說(shuō)，「我們的論文調和了關(guān)于攜帶這種突變的癌癥的相互矛盾的信息?！?/span>


       該發(fā)現還解決了另外一個(gè)最近的違反直覺(jué)的發(fā)現：具有更短端粒的人更能抵抗黑色素瘤。他說(shuō)，其中的原因在于如果一種 TERT 啟動(dòng)子突變會(huì )促進(jìn)癌前病灶（痣）向黑色素瘤轉化，那么在具有更短端粒的人中，在細胞上調表達端粒酶和讓它們變得永生化之前，這些細胞將會(huì )死掉。


       該研究還涉及對由人多能性干細胞分化的細胞進(jìn)行基因改造，使之攜帶 TERT 啟動(dòng)子突變，隨后追蹤它們變得永生化的進(jìn)展過(guò)程。這些結果與從加州大學(xué)舊金山分校海倫迪勒家族綜合癌癥中心的患者體內獲得的人皮膚病灶樣品中觀(guān)察到的進(jìn)展過(guò)程是相同的。

       （本文轉載丁香通）