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iPS細胞在治療血液疾病的應用

 

     Xu等將iPS細胞誘導分化為內皮前體細胞,然后移植到患有血友病小鼠的肝臟中,使病鼠出血不止的癥狀得到了有效地改善。Hanna等人將患病小鼠尾尖成纖維細胞重編程為 iPS細胞,然后通過(guò)同源重組的方法用人野生型 p A.珠蛋白基因替代了 pass珠蛋白基因,接著(zhù)把遺傳修飾后的 iPS細胞定向分化為造血祖細胞 (HPs),并將純化后的 HPs移植入 hps /llps雄性小鼠中,Has有效地抑制了鐮刀形紅細胞貧血癥癥狀。日本用人類(lèi)iPS細胞制成血小板,日本東京大學(xué)干細胞生物學(xué)教授中內啟光最近成功地用人類(lèi)誘導多功能干細胞(iPS細胞)培養出血小板,這在世界尚屬首次。中內啟光等研究人員采用與日本京都大學(xué)教授山中伸彌同樣的方法.向人類(lèi)皮膚細胞植入基因,制成iPS細胞。在培養iPS細胞時(shí),研究人員添加了人類(lèi)骨髓細胞以及促進(jìn)細胞增殖的蛋白質(zhì)等物質(zhì)結果iPS細胞分化成了血小板的前身巨核細胞;之后,巨核細胞進(jìn)一步分化成血小板。血小板是哺乳動(dòng)物血液的重要成分之一,具備收縮血管,形成止血栓,幫助止血等功能。手術(shù)中使用的血小板現在主要通過(guò)獻血采集,在這種情況下血小板只能保存幾天,十分不便。研究人員說(shuō).這項研究成果也表明,從技術(shù)上來(lái)說(shuō).用iPS細胞培育人類(lèi)紅細胞和白細都是有可能的。

 

對腫瘤發(fā)生機理的推動(dòng):
 第一,遺傳學(xué)突變積累表觀(guān)遺傳學(xué)異常是腫瘤發(fā)生與進(jìn)展內在的因素。將攜帶腫瘤易感基因或具有形成腫瘤傾向遺傳背景的正常細胞重編程為iPS細胞[24],誘導再分化為特定組織類(lèi)型的細胞,通過(guò)在培養皿中觀(guān)察腫瘤的發(fā)生,鑒定關(guān)鍵的腫瘤內環(huán)境形成的抑制因素與促進(jìn)因素。

 

第二,通過(guò)核移植技術(shù)的研究結果顯示,將腫瘤細胞本身重編程為干細胞具有相當的難度,即腫瘤細胞對重編程具有抵抗性 ,而iPS技術(shù)的出現為這一操作帶來(lái)希望

。

第三,腫瘤細胞具有特定的遺傳學(xué)背景,如果能通過(guò)iPS技術(shù)將其重編程為干細胞,將清除掉腫瘤特有的表觀(guān)遺傳學(xué)狀態(tài),通過(guò)誘導分化成對等的正常表現型細胞,比較性的研究在該遺傳學(xué)背景條件下表觀(guān)遺傳學(xué)變化與腫瘤發(fā)生的關(guān)系。

 

第四,近年腫瘤研究領(lǐng)域一個(gè)重要的突破是對腫瘤干細胞的識別與鑒定,然而目前仍不能高效地高純度地對腫瘤干細胞進(jìn)行體外擴增與長(cháng)期培養,這樣就障礙了對腫瘤干細胞生物學(xué)特有特征的分析,并使針對腫瘤干細胞的治療性研究發(fā)展緩慢,如果能通過(guò)iPS技術(shù)將分化的處于短暫維持狀態(tài)的腫瘤細胞重編程為腫瘤干細胞,將會(huì )給腫瘤研究領(lǐng)域帶來(lái)巨大的發(fā)展機會(huì ) 。

體細胞核移植技術(shù)


      利用iPS細胞作為核供體細胞,同適當的受體細胞融合后便可以直接獲得轉基因動(dòng)物。因此,將iPS細胞誘導技術(shù)同動(dòng)物轉基因技術(shù)相結合不僅可以提高動(dòng)物的遺傳本質(zhì),而且可以打破物種的界限,獲得用傳統的交配方法無(wú)法得到的動(dòng)物新性狀。2010年,中國的兩個(gè)研究團隊在世界上首次建立了豬的iPS細胞系,填補了小鼠與人之間的空白。中國科學(xué)院廣州生物醫藥與健康研究院裴端卿研究。

團隊從西藏微型豬的胚胎中分離成纖維細胞,再用逆轉錄病毒將轉錄因子導入成纖維細胞中,成功誘導了豬的iPS細胞系Il”。中國科學(xué)院上海生物化學(xué)與細胞生物學(xué)研究所肖磊研究小組,運用可誘導(Tet-on/of系統)的慢病毒表達系統表達轉錄因子把豬成體細胞成功地重編程到多能干細胞狀態(tài),經(jīng)過(guò)進(jìn)一步篩選、鑒定,最終也獲得符合多能干細胞標準的豬iPS細胞系ll。這是世界首次培育出馴化的有蹄類(lèi)動(dòng)物的多能干細胞。豬在生理上與人的差異相對較小,因此,豬iPS細胞的建立具有重要意義:

第一,我們可以使用誘導干細胞修改豬的與免疫有關(guān)的基因,從而讓豬的器官與人類(lèi)免疫系統兼容;

 

第二,許多人類(lèi)疾病是由基因表達障礙造成的,我們可以修改干細胞中豬的基因,并培育出攜帶同樣基因障礙的豬,然后使用這種豬模型開(kāi)發(fā)治療這種疾病的法;

 

第三,利用iPS技術(shù)培育出一種準確的轉基因豬,改善它對某種疾病的耐性,從而改善畜牧業(yè)。目前,在牛、羊等其它大家畜中尚無(wú)這方面的報道,如果我們能夠建立這些動(dòng)物的iPS細胞,并應用其來(lái)生產(chǎn)基因打靶或轉基因動(dòng)物,必然會(huì )提高轉基因動(dòng)物的效率,為轉基因研究開(kāi)創(chuàng )一片更加廣闊的天地。

 

治療神經(jīng)系統疾病

Wemig 等人將iPS細胞分化為神經(jīng)前體細胞,然后把這些細胞移植入胎鼠腦中,它們可整合到受體鼠的腦中,13.5d后形成神經(jīng)膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元細胞,包括谷氨酰胺能神經(jīng)元、G A B A 能神經(jīng)元、兒茶酚胺能神經(jīng)元細胞。將由小鼠 iPS細胞在體外誘導分化來(lái)的多巴胺能神經(jīng)元移植進(jìn)帕金森病大鼠模型腦內,一段時(shí)間后可有效緩解大鼠疾病癥狀和改善其行為。最近,利用帕金森癥患者的皮膚細胞培育出 iPS細胞后,又成功將其分化為多巴胺神經(jīng)元細胞,這是帕金森癥患者大腦中所缺少的一種重要細胞。因此,其有望成為治療帕金森癥的一種方法。美國科學(xué)家成功培養出iPS細胞用于制造神經(jīng)元。研究小組在iPS細胞的培養過(guò)程中采用了日本京都大學(xué)再生醫學(xué)研究所的山中伸彌教授等確立的方法,即用逆轉錄病毒載體,將KLF4、SOX2、OCT4、c—MYC 四種因子導入細胞。在檢查培養的iPS細胞和患者是否攜帶相同基因變異的同時(shí),也考察了基因表達譜和抗原一抗體反應譜,據此確認所得到的iPS細胞是ES細胞樣細胞。iPS細胞分化為運動(dòng)性神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞的程序,借用了小鼠和人細胞誘導分化的做法。雖然因使用逆轉錄病毒載體可能將外源基因在多處隨機導入,但不會(huì )對誘導分化產(chǎn)生影響。經(jīng)過(guò)誘導分化處理之后,已經(jīng)確認在運動(dòng)性神經(jīng)元細胞有特異性轉錄因子的表達及在運動(dòng)性神經(jīng)元發(fā)生時(shí)發(fā)揮作用的轉錄因子等的表達。iPS細胞來(lái)源的運動(dòng)性神經(jīng)元,在脊髓上表達了與處于生長(cháng)階段的運動(dòng)性神經(jīng)元類(lèi)似的前體細胞標記。另外,即使在分化成神經(jīng)膠質(zhì)細胞的細胞上.也能夠確認神經(jīng)膠質(zhì)細胞特異性標記物的表達。

 

鼠角膜上皮細胞的培育:
日本科學(xué)家用誘導多功能干細胞(iPS細胞)培育出了鼠角膜上皮細胞。日本慶應大學(xué)教授坪田一男等研究人員獲得的這一研究成果。他們將iPS細胞用添加的特殊蛋白質(zhì)加以培養,使其成功分化為另一種細胞。后者能進(jìn)一步分化成實(shí)驗鼠的多個(gè)部位的上皮細胞。研究人員從中找到了能分化成鼠角膜的上皮細胞,并成功使其增殖。研究人員還證明這種角膜上皮細胞能移植給原先所屬的老鼠。日本科學(xué)家的這項成果有助于解決異體角膜移植所出現的排異反應問(wèn)題。

 

開(kāi)發(fā)疾病治療新方法:
Dimos和 Ebert等人分別建立了肌萎縮側索硬化癥(ALS)和脊髓性肌萎縮(SMA)患者特異性 iPS細胞。通過(guò)定向誘導分化,將患者特異性的iPS 細胞成功分化成了運動(dòng)神經(jīng)元。這些 由患者來(lái)源的 iPS細胞分化等的運動(dòng)神經(jīng)元為人們提供了一個(gè)體外研究 ALS和SMA 疾病的系統。在研究清楚了 ALS和SMA患者運動(dòng)神經(jīng)元的致病機制后, 還可在患者特異的 iPS細胞中通過(guò)遺傳修飾來(lái)糾正基因缺陷,再分化得到功能正常的運動(dòng)神經(jīng)元,以進(jìn)行移植治療。此外,Park 和Soldner 建立了多種遺傳病患者特異性的 iPS細胞系,包括帕金森病、亨廷頓病、唐氏綜合征/三染色體21等。Loh等成功地以人血液細胞為體細胞供體 ,誘導出了iPS細胞 ,使得構建一些病癥突變只局限于血液細胞的患者特異性 iPS細胞成為可能。Park等{3}將人i P S細胞體外分化并分離得到原始生殖細胞第一章(PGCs)。PGCs 在基因表達上與體內分離的PGCs極為相似。如果能夠進(jìn)一步將這些 PGCs分化為精子和卵子,就可幫助患者解決不孕問(wèn)題 。

 

在生物學(xué)基礎研究中的應用:
細胞重編程是一個(gè)復雜的過(guò)程,除了受細胞內因子調控外,還受到細胞外信號通路的調控。對于Oct4、Sox2和Nanog等維持干細胞自我更新能力的轉錄因子的研究正在逐漸地展開(kāi)。2009年4月,Zhong等報道Nanog的一種表達調控方式,他們發(fā)現一種轉錄共激活因子p300可以結合到Nanog的轉錄調控區域并激活Nanog的表達。該研究組還發(fā)現PARP1可以給Sox2加上PAR修飾并引起Sox2的降解,進(jìn)而調節FGF4的表達l6引。BMP是調節iPS細胞多能性的重要的信號通路,清華大學(xué)陳燁光研究組和中國科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所韓敬東研究組[691合作發(fā)現,BMP信號通路的關(guān)鍵分子SMAD1/5和SMAD4結合到一類(lèi)發(fā)育調控基因上并影響干細胞的分化。然而,關(guān)于iPS細胞維持其自我更新和多能性的分子機制的認識目前還很有限,今后的研究中將逐漸闡明各種信號通于維持iPS細胞多能性的作用,篩選到合適的生長(cháng)因子,優(yōu)化培養條件,為將iPS細胞應用于臨床打下基礎。

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